Toxicidade renal
No geral estudos sugerem que o ibuprofeno apresenta baixo risco de originar condições agudas ou crónicas renais mas, assim como para outros AINES, há um risco aumentado, particularmente em idosos ou indivíduos com função renal comprometida, sobretudo quando o fármaco é usado em doses elevadas(1).Disfunções renais poderão ser mais pronunciadas em pacientes que já apresentem problemas renais ou insuficiência renal. Estas situações são de maior preocupação em idosos, pois também são a população com maior incidência de doenças reumáticas(1).
Os efeitos renais do ibuprofeno são comuns a todos os que são igualmente causados pelos restantes AINEs.
As quatro principais lesões que podem ocorrer são:
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insuficiência isquémica renal aguda
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efeitos na homeostase do sódio, potássio e água quando há interação com diuréticos e anti-hipertensores
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nefrite aguda intersticial
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necrose capilar renal.
A literatura sugere que o uso de Ibuprofeno como medicamento não sujeito a receita médica não esteja associado a lesões renais significativas.
Os efeitos nefastos do Ibuprofeno serão dependentes da dose e são quase exclusivos a idosos pois estes têm menor volume intravascular e débito cardíaco fraco(2).
Os acil glucuronídeos que advêm de fármacos que contêm por exemplo ácidos carboxílicos, como o Ibuprofeno, são grupos intrinsecamente electrofílicos que reagem com nucleófilos das proteínas biológicas. Estas reações foram verificadas in vitro e in vivo para diversos AINEs. O mecanismo da captação covalente de acil glucuronídeos com as protéinas pode ocorrer por 2 vias diferentes:
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Transacilação, onde o aminoácido nucleófilo de uma determinada proteína macromolecular ataca o grupo carbonilo de um acil glucuronídeo primário, levando à formação de proteínas aciladas e livres de ácido glucurónico.
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Condensação entre o grupo aldeído de um acil glucuronídeo e um resíduo de lisina ou um grupo amina do N-terminal levando à formação de uma proteína glicada.
AINEs como Ibufenac, Tolmetin e Xomepirac, associados a eventos de elevada toxicidade renal e hepática, ou seja, acil glucuronídeos derivados do ácido acético, mostraram ser os que têm maior ligação covalente e maior rearranjo do glucuronídeo. Enquanto que fármacos como o Ibuprofeno, derivados de ácidos acéticos mono alfa substituídos, mostraram capacidade intermédia de rearranjo de acil glucuronidação e ligação covalente(3).
A descoberta do ibuprofeno foi uma das "mais dramáticas" no que diz respeito à relação estrutura/toxicidade. O Ibuprofeno é um dos exemplos mais seguros de anti inflamatório quando usado em terapêuticas de baixa dosagem durante curtos períodos de tempo. Ao compararmos com o ibufenac, que apresenta hepatotoxicidade severa, a presença de mais um grupo metilo na estrutura de ibuprofeno, atrasa a acil glucuronidação para o carbonilo electrofílico intermediário, modificando criticamente a estrutura de possíveis proteínas que levariam à toxicidade(3).
(1) Rainsford KD. Ibuprofen: Pharmacology, Therapeutics and Side Effects: Springer Basel; 2013, pág 164
(2) Rainsford, K. D. (2009). Ibuprofen: pharmacology, efficacy and safety.Inflammopharmacology, 17(6), 275-342.
(3) Smith, D.A., Metabolism, Pharmacokinetics, and Toxicity of Functional Groups: Impact of the Building Blocks of Medicinal Chemistry in ADMET. 2010: Royal Society of Chemistry
Ibufenac à esquerda e Ibuprofen à direita (3)
"O Ibuprofeno é um dos exemplos mais seguros de anti inflamatório quando usado em terapêuticas de baixa dosagem durante curtos períodos de tempo." (3)